Définition

La leucodystrophie métachromatique (LDM) est la plus fréquente des leucodystrophies. Elle est due à un manque de transformation des sulfatides qui du coup s'accumulent essentiellement au niveau du cerveau et des nerfs périphériques.

Les constituants de la myéline affectés sont les sulfatides.

Transmission

La leucodystrophie métachromatique est une maladie héréditaire transmise sur le mode autosomique récessif. Ainsi, pour un couple dont les membres sont tous les deux hétérozygotes, le risque d'avoir un enfant atteint est de 25 % à chaque naissance. On estime que cette maladie touche entre 1/40 000 et 1/100 000 enfants à la naissance.

Manifestations cliniques

Elles peuvent apparaître à différents âges de la vie.

La forme infantile est la plus habituelle et apparaît dans la première année de vie. L'enfant normal perd ses acquisitions à l'âge de la marche. Il ne parvient plus à rester debout, puis assis, puis à porter sa tête. Parallèlement, sa parole se détériore. Son intellect est préservé jusqu'au stade terminal. L'évolution vers un état grabataire avec cécité débouche sur un coma avec décérébration. Le décès survient deux à cinq ans après le début de la maladie.

La forme juvénile survient entre 4 et 12 ans. Elle débute le plus souvent par des troubles du comportement et une baisse des performances intellectuelles. Les problèmes moteurs sont plus tardifs et plus lents. La démarche devient maladroite et des difficultés d'élocution apparaissent. Dans certains cas, l'enfant présente des crises convulsives. Le décès intervient avant le vingtième anniversaire, après une évolution proche de celle de la forme infantile.

La forme adulte est rare et trompeuse. Le diagnostic se fait devant une détérioration mentale progressive (changement de personnalité, chute de performance professionnelle, évoluant vers une démence). Les signes neurologiques tardent à venir enrichir le tableau de cette encéphalopathie évolutive. L'issue est fatale, souvent dans les trois ans qui suivent l'apparition de la maladie. Elle sera d'autant plus tardive que les premiers signes sont apparus à un âge avancé. Certains malades survivent au-delà de 40 ans.

Diagnostic

Il s'agit de mettre en évidence par une prise de sang un déficit en arylsulfatase A (ASA), qui est l'enzyme de dégradation des sulfatides. Ce déficit étant inné, il peut être dépisté avant l'apparition des premiers signes cliniques. Un diagnostic prénatal peut ainsi être proposé vers la dixième semaine de grossesse à partir d'un prélèvement de villosités choriales effectué chez la mère.

Ce diagnostic sera confirmé par une biopsie d'un nerf sensitif, par la présence dans les urines d'une sulfatidurie, et par la mise en évidence, à partir d'une biopsie de peau, d'un trouble de la dégradation de sulfatides radioactifs introduits dans une culture de fibroblastes cutanés.

D'autres examens peuvent être proposés : une imagerie par résonance magnétique nucléaire et un électromyogramme.

Physiopathologie

Le déficit métabolique à l'origine de la leucodystrophie métachromatique est bien connu. Il s'agit d'un déficit en cérébroside sulfate sulfatase (CSS). La CSS nécessite pour hydrolyser le substrat naturel l'enzyme, elle-même appelée encore ASA, et une protéine activatrice ("sphingolipid activator protein" ou SAP). Les rapports entre l'ASA et la démyélinisation ne sont pas encore connus.

Cependant, les personnes ayant un taux d'ASA effondré peuvent ne pas avoir de leucodystrophie métachromatique, si cet effondrement est isolé et ne s'accompagne pas de signe de surcharge. On parle de pseudo-déficience en ASA.

Le gène de l'ASA est cloné. Il est sur le chromosome 22. L'allèle de pseudo-déficience a été identifié. Les mutations donnant lieu à une leucodystrophie métachromatique sont différentes dans les formes de l'enfance et dans celles de l'adulte. On ne rencontre pas ces deux formes cliniques au sein d'une même famille.

Le gène du SAP est cloné et présent sur le chromosome 10.

Traitement

Il n'existe pas de traitement efficace aujourd'hui.

Des espoirs sont nés avec les transplantations de moelle osseuse. Des rémissions de la maladie ont en effet été obtenues dans les formes juvéniles lorsqu'elles ont été effectuées au tout début de la maladie, c'est-à-dire avant l'apparition de signes de dégradation neurologique.

La thérapie génique doit permettre d'introduire dans l'organisme un gène normal capable de fabriquer l'enzyme déficiente, ici l'arylsulfatase A. On est pour l'instant au stade de la recherche, mais le transfert d'un gène dans les cellules du système nerveux central semble réalisable.